Det første sygehus i Helsingør blev bygget i 1764. Det var et offentligt hospital for fattige. De som havde penge tilkaldte en læge hjem til.
I 1794 blev Øresund- og Helsingørs Sygehospital i Fiolgade grundlagt som karantænesygehus for Københavns Kommune. Bygningen er tegnet af Boye Magens og er fredet. Byggeriet kostede 22.000 rigsdaler og der var plads til 36 patienter.
I de første år var ca. halvdelen af patienterne søfolk fra fremmede nationer, og efter et par år begyndte Øresundshospitalet også at modtage patienter fra Helsingør Købstad.
I 1805 udvidede man med et epidemihus med fire isolerede afdelinger og flere sengepladser til almindelige sygdomme. Efter sundtoldens ophør i 1857 blev Øresundshospitalet i 1859 skænket til Helsingør Købstad og blev derved et kommunalt drevet sygehus.
Efterhånden rummede sygehuset også andre specialer som radiologi og patologi og i 1905 blev det udbygget til tuberkulosesygehus.
I 1963-65 blev sygehuset ombygget fra tuberkulosesygehus til gynækologisk afdeling og plejehospital med 106 sengepladser og i 1970 var sengeantallet oppe på 148.
I 1976 flyttede sygehuset fra Fiolgade til det nybyggede Øresunds Hospital på Esrumvej med 182 sengepladser.
Sygehuset i Helsingør blev i 1992 lagt sammen med Hørsholm og den 1. januar 1993 skiftede sygehuset navn til Helsingør Sygehus.
I 2007 blev Helsingør Hospital for første gang en del af Nordsjællands Hospital, der dengang bestod af Frederikssund, Hillerød, Helsingør, Hørsholm og Esbønderup Sygehuse.
I 2008 blev Nordsjællands Hospital opløst og Helsingør Hospital blev igen en selvstændig organisation.
Den 1. februar 2013 fusionerede Helsingør Hospital med hospitalerne i Hillerød og Frederikssund og blev en del af Nordsjællands Hospital. En del af hospitalets funktioner flyttede ned i det nyoprettede Sundhedshus i Murergade.
Nordsjællands Hospital består således i dag af Nordsjællands Hospital – Hillerød, Nordsjællands Hospital – Frederikssund og Nordsjællands Hospital – Sundhedshuset Helsingør.